Управление побочными эффектами в персонализированной онкологии: сила генетического анализа и клинического опыта

В персонализированной онкологии управление побочными эффектами опирается на иную биологическую основу, чем клиническая картина, которую создает традиционная химиотерапия. Традиционная химиотерапия воздействует на циклы деления клеток и оказывает мощный системный эффект, тогда как «умные» препараты (таргетная терапия), применяемые в персонализированной онкологии, напрямую связываются с генетическими ошибками в раковой клетке. Это не означает, что препараты нового поколения полностью лишены побочных эффектов; это означает, что характер побочных эффектов, их предсказуемость и стратегии их клинического ведения коренным образом изменились. В этой статье мы рассказываем, почему побочные эффекты обусловлены природой мишени, как фармакогеномный анализ определяет решения о дозировании и как в нашей клинике мы управляем побочными эффектами, предвидя их заранее, а не в момент кризиса.

1. Решающая роль клинического опыта

Способность предвидеть и правильно вести побочные эффекты «умных» препаратов и иммунотерапии нового поколения целиком зависит от клинического опыта. Чем активнее клиника применяет таргетную терапию, тем глубже рефлексы и экспертиза, которые она приобретает в устранении токсических реакций, с которыми могут столкнуться пациенты.

Располагая опытом более чем 2500 случаев, наша клиника обладает уникальной экспертизой в применении таргетных «умных» препаратов, иммунотерапии и, прежде всего, рациональных комбинированных схем лечения, которые мы разрабатываем, чтобы сломить резистентность рака.

2. Эффекты, обусловленные природой мишени (on-target)

«Умные» препараты создаются для того, чтобы остановить определенный белок, стимулирующий рост рака. Однако эти белки-мишени, пусть и в небольших количествах, могут присутствовать и в здоровых тканях. Поэтому при таргетной терапии наблюдается не столько системная слабость или выраженная тошнота, сколько специфические побочные эффекты, связанные с ролью рецептора, с которым связывается препарат, в здоровых тканях.

Препараты, направленные на EGFR: поскольку белок EGFR присутствует и в здоровых клетках кожи, у пациентов может появиться акнеподобная сыпь.
Препараты, блокирующие образование сосудов (VEGF): прекращая питание опухоли, они нарушают и восстановление здоровой сосудистой стенки, поэтому могут приводить к повышению артериального давления и кровотечениям.
Ингибиторы тирозинкиназ (ИТК): некоторые ИТК воздействуют на слизистую кишечника и могут вызывать диарею.
Иммунотерапия: при активации иммунной системы против рака в редких случаях могут развиваться аутоиммуноподобные реакции и против собственных здоровых тканей организма.

3. Фармакогеномный анализ и оптимизация дозы

Планируя лечение, наш Молекулярный онкологический консилиум (MTB) стремится не устранять побочные эффекты в момент кризиса, а заранее предвидеть их по генетической карте пациента и действовать проактивно.

Сегодня жизненно важные генетические (герминальные) данные о том, как пациент будет метаболизировать препараты, можно получить не только из ткани опухоли, но и с помощью тестов жидкостной биопсии по внеклеточной ДНК (cfDNA) из крови (например, Guardant360). Обладая высокой точностью, 96,3% по сравнению с методами на основе ПЦР, эти фармакогеномные анализы выявляют генетические варианты, напрямую влияющие на риск токсичности или повышенной чувствительности к противоопухолевым препаратам:

Ген CYP2D6: аллельные варианты этого гена изменяют активность фермента и напрямую влияют на терапевтическое дозирование таких препаратов, как тамоксифен и гефитиниб.
Ген DPYD: изменения в аллелях DPYD снижают или полностью подавляют активность фермента и приводят к развитию у пациента тяжелой токсичности фторпиримидиновых химиопрепаратов.
Ген UGT1A1: определенные аллели этого гена (например, ∗6, ∗27, ∗28) могут влиять на метаболизм таких схем и препаратов, как FOLFIRI, иринотекан, SN-38 и содержащий их в своей структуре сацитузумаб говитекан, и тем самым повышать риск токсичности.
Гены TPMT и HLA-B: аллельные изменения гена TPMT нарушают функцию фермента при приеме тиопуринов и повышают риск интоксикации, а обнаружение аллеля HLA-B∗57:01 указывает на высокий риск гиперчувствительности пациента к соответствующему препарату.

Гены, исследуемые при фармакогеномном анализе, препараты, на которые они влияют, и клинические последствия их вариантов.

Если в генетическом профиле пациента выявляется нарушение или недостаточность этих ферментов, метаболизирующих препараты, мы обязаны не следовать слепо стандартным схемам дозирования, а провести индивидуальную коррекцию (оптимизацию) дозы с учетом этой особенности.

4. Проактивное вмешательство и индивидуализированное (N-of-One) наблюдение

Руководствуясь клиническим опытом и данными фармакогеномного анализа, в нашей клинике мы никогда не ведем побочные эффекты по принципу «поживем, увидим». Еще до назначения препарата вводятся проактивные защитные протоколы против возможных побочных эффектов. Так подход N-of-One, при котором каждый пациент рассматривается через его собственную биологию, воплощается в управлении побочными эффектами.

Профилактическая защита: например, начиная лечение, которое, как ожидается, вызовет кожную сыпь, мы одновременно, еще до появления проблемы, назначаем защитные дерматологические кремы и антибиотики.
Тщательное наблюдение при иммунотерапии: с учетом риска аутоиммуноподобных реакций против собственных здоровых тканей (таких побочных эффектов, как тиреоидит, пневмонит или колит) наши пациенты находятся под очень тщательным клиническим и лабораторным наблюдением в соответствии с актуальными стандартами международных рекомендаций; благодаря этому возможная иммунная реакция быстро выявляется и берется под контроль еще на начальной стадии.
Расчет доз комбинаций на уровне консилиума: в рациональных комбинированных схемах, которые мы разрабатываем, чтобы сломить клеточную резистентность рака, на уровне консилиума проводятся предельно точные расчеты доз, чтобы токсические эффекты разных препаратов не накладывались разрушительно на один и тот же орган.
Фармакогеномная чувствительность: если у пациента выявлена фармакогеномная чувствительность, необходимая работа по подбору правильной дозы проводится со всей тщательностью либо препараты, которые пациент не может безопасно метаболизировать, полностью исключаются и подбираются наиболее подходящие альтернативы.
Немедленное вмешательство: если, несмотря на все эти меры, побочные эффекты начинают снижать качество жизни пациента, сразу применяются оперативная оптимизация дозы таргетных препаратов (поэтапное снижение дозы или короткие перерывы в лечении) либо специфические медицинские вмешательства, необходимые при иммунотерапии, и процесс безопасно ведется без потери противоопухолевой эффективности лечения.

В ходе этого тщательного наблюдения жизненно важно, чтобы наши пациенты категорически воздерживались от приема растительных добавок, альтернативных средств или случайных лекарств для борьбы с побочными эффектами без одобрения врача: такое бесконтрольное применение может вступать в опасные взаимодействия (лекарственные взаимодействия) с проводимой точной терапией, нарушать метаболизм препарата и ставить под угрозу его эффективность против опухоли.

Важная информация для наших пациентов: хотя многие таргетные «умные» препараты и иммунотерапевтические средства нового поколения, подобранные по результатам молекулярно-генетических тестов, одобрены Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) и включены в международные рекомендации, их официальный статус регистрации и возмещения расходов в Турции может различаться в зависимости от действующего вещества. Наша клиника планирует процесс, открыто обсуждая с пациентами правовые и клинические аспекты доступности лечения.

Чтобы узнать больше о фармакогеномном анализе и планировании персонализированного лечения, вы можете связаться с нашей клиникой.

Источники и дополнительное чтение

Guardant360 PGx: Guardant Health. Guardant360® Liquid Biopsy Pharmacogenomics (PGx) Technical Specifications and Allele Guidelines.
Рекомендации CPIC по DPYD: Amstutz, U., Henricks, L. M., Offer, S. M., Barbarino, J., Schellens, J. H. M., Swen, J. J., ... & Caudle, K. E. (2018). Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) Guideline for Dihydropyrimidine Dehydrogenase Genotype and Fluoropyrimidine Dosing: 2017 Update. Clinical Pharmacology & Therapeutics, 103(2), 210-216.
Рекомендации ASCO по побочным эффектам иммунотерапии: Schneider, B. J., Naidoo, J., Santomasso, B. D., Johnson, M. L., Bollin, K., ... & Ernstoff, M. S. (2021). Management of Immune-Related Adverse Events in Patients Treated With Immune Checkpoint Inhibitor Therapy: ASCO Guideline Update. Journal of Clinical Oncology, 39(36), 4073-4126.
Токсичность таргетной терапии: Dy, G. K., & Adjei, A. A. (2013). Understanding, recognizing, and managing toxicities of targeted anticancer therapies. CA: A Cancer Journal for Clinicians, 63(4), 249-279.