Новая эра в лечении рака: от традиционного дизайна клинических исследований к стратегиям N-of-One (персонализированным)

В лечении рака каждая опухоль, независимо от стадии заболевания, обладает собственной геномной уникальностью. Эта уникальность существенно затрудняет интерпретацию результатов традиционно спланированных клинических исследований, в которых сравниваются пациенты с совершенно разной генетической основой. Исследование SHIVA02, опубликованное в журнале Cancer Research Communications, предложило новый подход к оценке научных данных в онкологии и сравнивало успех лечения каждого пациента не с другими больными, а с результатом его собственного предыдущего лечения (внутрипациентный контроль). В этой статье мы рассказываем, что означает подход N-of-One, при котором каждый пациент рассматривается как отдельная и уникальная исследовательская группа, что измеряет показатель отношения ВБП (PFS Ratio), какие данные по выживаемости получены в SHIVA02 и почему сроки проведения геномного теста так же важны, как и само лечение.

1. Подход N-of-One и ограниченность традиционных клинических исследований

Метастатические опухоли устроены чрезвычайно сложно и, подобно «злокачественным снежинкам» (malignant snowflakes), у каждого пациента полностью отличаются от опухолей других больных. Именно поэтому традиционные клинические исследования, ориентированные на орган происхождения или только на одну мутацию, оказываются недостаточными.

• Горизонтальная гетерогенность: даже опухоли, происходящие из одного и того же органа, могут иметь разные генетические драйверы; «рак легкого» не является единым заболеванием.
• Вертикальная гетерогенность: со временем, в том числе под давлением проводимого лечения, опухоль эволюционирует, приобретая новые генетические изменения; мишень, актуальная сегодня, завтра может уступить место механизму резистентности.
• Согласно недавней статье в журнале Trends in Cancer, такой уровень сложности делает необходимым лечение пациентов в онкологии с помощью стратегий N-of-One и персонализированных комбинаций препаратов.
• В эту новую эпоху наряду с новаторскими дизайнами вроде SHIVA02, которые берут за точку отсчета собственную историю лечения пациента, критическую роль в оценке терапии играют также данные реальной клинической практики (RWD) и мастер-обсервационные исследования (MOT) с огромными регистрами пациентов.

2. Собственная история лечения пациента как точка отсчета: отношение ВБП

Спланированное в философии N-of-One, исследование SHIVA02 было тканенезависимым (не зависящим от локализации опухоли) корзинным (basket) исследованием и опиралось на изучение пациентов, не отвечающих на стандартную терапию, с помощью комплексного геномного профилирования (CGP).

• Сначала пациенты получали стандартное лечение (1-й этап), и выживаемость без прогрессирования в этот период, то есть время, в течение которого болезнь не прогрессировала, измерялась как ВБП1 (PFS1).
• При прогрессировании заболевания пациенты переходили на генетически таргетные умные препараты, одобренные Молекулярно-биологическим советом (MBB) (2-й этап), и длительность контроля над болезнью на этом этапе рассчитывалась как ВБП2 (PFS2).
• Успех лечения оценивался по отношению ВБП (PFS2 / PFS1), которое получают, разделив время, обеспеченное таргетной терапией, на время, обеспеченное стандартной терапией.
• Отчетливое превышение единицы означает, что пациент получил реальный выигрыш по сравнению со своей собственной историей. Таким образом сравнение проводится с самим пациентом, а не с генетически совершенно иной группой больных.

3. Впечатляющие результаты исследования и преимущество в выживаемости

В это исследование, куда были включены 263 пациента с различными типами рака и для 192 пациентов которого удалось успешно составить молекулярный профиль, полученные данные продемонстрировали силу молекулярного подхода.

• Среди пациентов, дошедших до второго этапа и получивших таргетную терапию, отношение ВБП превысило 1,3 у 32% и 1,5 у 24%, что принесло клинически значимую пользу.
• В группе, сумевшей перейти к таргетной терапии на основе молекулярного профиля, медиана общей выживаемости составила 11,1 месяца.
• У пациентов, которые не смогли дойти до этого этапа из-за прогрессирования болезни или ухудшения клинического состояния, медиана общей выживаемости осталась на уровне 6,3 месяца.

4. Главный урок для нашей клинической практики: наиболее подходящее лечение в нужное время

Одно из самых важных посланий исследования SHIVA02 онкологическому сообществу касается сроков проведения генетических тестов.

В исследовании значительная часть пациентов с успешно выполненным генетическим тестом (примерно 50%) потеряла возможность получить таргетную терапию второго этапа из-за ухудшения клинического состояния (статуса ECOG) во время стандартного лечения на первом этапе.

Эти данные ясно показывают, что проведение геномного профилирования лишь тогда, когда исчерпаны все стандартные варианты лечения, ставит пациентов в крайне невыгодное положение.

Даже если нужная мишень найдена, информация становится практически непригодной, как только состояние пациента перестает позволять проведение этой терапии.

Основная философия, которой мы придерживаемся в нашей клинике, состоит в том, чтобы дать пациенту наиболее подходящее лечение с самого первого момента. Опираясь на данные, полученные с помощью комплексных панелей, таких как полноэкзомное (WES) и полнотранскриптомное (WTS) секвенирование, и в свете научных доказательств и рекомендаций, мы можем сразу начинать лечение наших пациентов таргетными умными препаратами.

Если во время лечения развивается прогрессирование или резистентность, мы не остаемся привязанными к текущей терапии или к тесту, сделанному месяцы назад: мы выполняем новое CGP или жидкостную биопсию крови, выявляем новые гены резистентности, которые опухоль приобрела со временем (вертикальная гетерогенность), и перестраиваем лечение в соответствии с этими актуальными геномными данными.

5. Сила принятия решений Молекулярного онкологического консилиума (MTB)

И в исследовании SHIVA02, и в современных стратегиях N-of-One ключевым фактором успеха является то, что решения о лечении принимает мультидисциплинарный консилиум из онкологов, патологов и генетиков.

В нашей клинической практике этим процессом управляет наш Молекулярный онкологический консилиум (MTB), состоящий из 6 специалистов по онкогенетике и опытных врачей-онкологов. Монотерапия, направленная на один генетический путь, как правило, недостаточна для преодоления сложных путей ускользания и механизмов резистентности раковых клеток. Поэтому наш консилиум углубленно изучает полученные геномные и транскриптомные данные и разрабатывает рациональные комбинированные схемы лечения, которые одновременно поражают несколько слабых мест опухоли и ломают клеточную резистентность.

Наша цель состоит в том, чтобы с помощью самых современных генетических данных, которые предлагает наука, создавать наиболее безопасные и эффективные решения, соответствующие уникальной биологии каждого нашего пациента.

Чтобы узнать больше о комплексном геномном профилировании и планировании персонализированного лечения, вы можете связаться с нашей клиникой.

Источники и дополнительное чтение

• Исследование SHIVA02: du Rusquec, P., Dupain, C., Geiss, R., Sablin, M.-P., Castel-Ajgal, Z., Cassier, P., ... & Le Tourneau, C. (2026). SHIVA02 trial: Using patients as their own controls to assess efficacy of therapies based on molecular profiling in patients with refractory cancer. Cancer Research Communications.
• Парадигма N-of-One: Adashek, J. J., Subbiah, V., & Kurzrock, R. (2021). From Tissue-Agnostic to N-of-One Therapies: (R)Evolution of the Precision Paradigm. Trends in Cancer, 7(1), 15-28.